HPV病毒的“前世今生”

1．HPV到底是什么？

HPV是“人类乳头状瘤病毒（humanpapillomavirus）的简称，分100多种亚型。其中与宫颈癌变（以及阴道癌、外阴癌等）相关的高危型至少有13种。而最常引起宫颈癌变的类型为16，18型（占70%）。其它低危型与尖锐湿疣、皮肤疣等疾病有关。

不同的型别引起不同的临床表现，根据侵犯的组织部位不同可分为:

⑴皮肤低危型:包括HPV-1、2、3、4、7、10、12、15等与寻常疣、扁平疣、跖疣等相关;

⑵皮肤高危型:包括HPV-5、8、14、17、20、36、38与疣状表皮发育不良有关，其他还与可能HPV感染有关的恶性肿瘤包括:外阴癌、阴茎癌、肛门癌、前列腺癌、膀胱癌;

⑶黏膜低危型:如HPV-6、11、13、32、34、40、42、43、44、53、54等与感染生殖器、肛门、口咽部、食道黏膜;

⑷黏膜高危型:HPV-16、18、30、31、33、35、39与宫颈癌、直肠癌、口腔癌、扁桃体癌等。

2．HPV病毒与宫颈癌的“前世今生”

世界卫生组织及国际癌症研究中心也确认高危型HPV病毒持续感染时宫颈癌发生的主要原因。而99.7%的宫颈癌都是人乳头瘤病毒（hpv）感染所引起的。

图片摘自柳叶刀杂志WHO/ICO Information Centre On HPV And Cervical Cancer

上图中，红色-黄色-白色代表HPV感染率依次递减。全球女性总体平均的HPV感染率在10%左右。

HPV感染→持续性病毒感染引起宫颈上皮细胞病变→持续性病毒感染引起宫颈癌前病变→宫颈浸润癌。

这里注意一下：HPV持续感染，才是宫颈病变发展为CINⅡ-Ⅲ甚至宫颈癌的必要条件。单纯HPV感染不一定会发生宫颈癌。此外，在对持续感染高危型HPV女性的病例对照和队列研究发现：吸烟女性宫颈癌发生率更高。

3.怎么会感染HPV？

HPV感染与生殖器的接触传染有着密切的联系，主要通过在性行为期间皮肤对皮肤的接触，同样，HPV也可能会通过口交被传染。

下列风险因素会大大增加了HPV感染的几率：

◇一生中性伴侣的数目(性伴侣越多风险越高)

◇年轻：20到24岁的妇女是很可能被传染，但他们通常能清除HPV病毒型的感染。

◇性生活丰富的女性是指已有一个性伴侣的同时还有其他性伴侣的女性。

4、HPV感染有症状吗？

通常无症状。

5、HPV感染可以自愈吗？

50%-90%在两年内会被机体免疫系统清除，自愈。少数持续感染超过3年，难以自愈。10年内持续感染高危型HPV,则可能发展为癌。

6、男性HPV感染会怎么样?

▲大多数男性感染HPV从不出现症状,HPV病毒通常自然消失。

▲HPV持续感染可导致生殖器疣。

▲HPV持续感染可导致某些类型的癌症。

▲因此如果男性在阴茎,阴囊,肛门,口腔或喉咙出现了任何新的或不寻常的疣，或异常增生,肿块,或溃疡，应该去医院就诊。

7、高危型HPV检测在宫颈癌初筛中的应用

随着大量临床试验数据的公布，宫颈癌的筛查策略有了新的变化。2008年欧洲生殖道感染和肿瘤研究组织（European ResearchOrganization

onGenitalInfectionandNeoplasia，EUROGIN）推荐将高危型HPV检测作为欧洲宫颈癌的初筛手段。2015年来自美国妇科肿瘤协会（Society of GynecologicOncology，SGO）以及美国阴道镜及宫颈病理协会（American Society of Colposcopy andCervicalPathology，ASCCP）等多个协会的13位专家提出了宫颈癌筛查的过渡期指南，在这个指南中将高危型HPV初筛作为宫颈癌筛查的替代方案。

高危型HPV用于宫颈癌初筛的起始年龄为21岁，终止年龄为65岁。高危型HPV检测结果阳性人群的分流管理如下：

（1）行HPV16、18分型检测，若HPV16或18阳性，直接推荐阴道镜检查。

（2）如果其他高危型别检查阳性，则应用细胞学进行分流，检测结果为ASC-US及其以上，直接行阴道镜检查；如果细胞学检测结果正常则在12个月时随访。高危型HPV检测结果为阴性的人群再次筛查的间隔时间，目前推荐为3年。

8、什么是HR-HPV持续感染？危害有多大？

相隔12个月的复查中 高危型人乳头状瘤病毒(high-risk human papilloma-virus，HR-HPV)检测为阳性 2 次考虑为HR-HPV持续感染。其中，HPV分型检测为同一亚型的为HR-HPV反复感染。

HR-HPV持续感染使宫颈癌的危险性增加250倍。宫颈鳞状上皮内瘤变(cervical intra-epithelial neoplasia，CIN)的进展与HR-HPV感染的负荷量有关，负荷量越大，CIN病变进展、HR-HPV持续感染的发生可能性更大。

9、HPV疫苗有效么？安全么？

如上所述，HPV病毒分为多种亚型，根据预防病毒亚型数量，临床上将覆盖HPV不同亚型的宫颈癌疫苗分为二价、四价和九价。

二价疫苗可以预防HPV16及HPV18型病毒引起的宫颈癌，HPV16和18亚型与恶性肿瘤的发生最为密切，超过70%的宫颈癌都是由这两种型别病毒引起的。

四价疫苗可预防HPV6、11、16、18四种亚型，除可预防70%子宫颈浸润癌外还可预防90%以上的生殖道湿疣病变；

九价疫苗可以预防HPV6、11、16、18、31、33、45、52及58九种亚型的，可以在2价、4价疫苗基础上再增加23%的宫颈癌预防，同时也可预防90%以上的生殖道湿疣病变。

《BMJ》来自苏格兰的一篇研究，近14万女性的数据实力证明，年轻女孩在常规接种HPV疫苗后，宫颈疾病风险大幅下降。与未接种HPV疫苗的女性相比，12-13岁接种疫苗的女性发生CIN3级或更严重宫颈病变的风险显著降低89%。

在国内外临床研究中，HPV九价疫苗常见相关不良反应分为全身反应和局部反应，全身常见的不良反应包括轻微的发热、恶心、头晕、疲乏、肌痛、头痛等，局部常见的不良反应包括注射部位的轻微疼痛、肿胀、红斑、瘙痒、瘀青、出血、感觉减退、肿块、发热等，反应一般在15天内自然消退，严重不良反应罕见。

目前，中国已经启动了9价疫苗在20-45岁中国女性中的保护效力、免疫原性和安全性研究，作为质控专家组成员之一，毕蕙教授在采访中表示，九价宫颈癌疫苗在大陆有条件上市时间较短，目前还没有关于中国人接种九价宫颈癌疫苗的不良事件的官方数据和报道。美国有宫颈癌疫苗接种不良反映上报系统及疫苗安全咨询委员会，目前美国对于所谓的严重不良反应的评估结果显示，严重不良反应与疫苗接种无明确的相关性。2017年，WHO也更新了立场，认为宫颈癌疫苗无安全隐患。

10、抗高危型HPV感染有哪些常用药物？？

⑴干扰素制剂治疗干扰素（interferon，IFN）是临床应用较为广泛的抗HPV药物，具有免疫调节和抗病毒作用，与宫颈病变部位靶细胞表面的IFN受体结合后，通过一系列信号转导，诱导生成多种抗病毒蛋白，阻止病毒RNA转录和翻译，抑制病毒蛋白质的合成;同时，IFN-α还通过向T细胞提供抗原、靶细胞溶解、增强NKC、单核巨噬细胞对病毒的吞噬活性等免疫作用，抑制病毒在新感染的细胞内复制。

⑵匹多莫德是一种新型二肽类免疫增强药物，由焦骨氨酸和硫代脯氨酸合成，生物活性广泛，且无生物来源的免疫调节剂不良反应;通过刺激网状内皮系统，激活NKC的杀伤作用，增强吞噬细胞和中性粒细胞活性，调节非特异性免疫功能、CD4/CD8细胞比例，刺激白介素2和IFN的释放，纠正T淋巴细胞亚群失衡等作用调节细胞免疫功能，从而清除病毒。

⑶保妇康栓主要成分为莪术油和冰片，含有多种抗癌及抗病毒有效成分。莪术醇、莪术酮和吉玛酮等具有消炎止痛、活血化淤和去腐生肌等功效。

⑷新型抗病毒生物蛋白敷料（JB01-BD）具有一定的抗HPV效果，小规模临床对照研究结果提示，治疗组患者的HPV转阴率为60.5％，安慰剂对照组仅为13.５％。

⑸瑞贝生REBACIN（瑞贝生）是国内外唯一以抑制HPVE6/E7基因为靶点，清除高危型HPV持续性感染的创新产品。天津市第一中心医院瞿全新教授牵头研究的REBACIN（瑞贝生）清除高危HPV持续性感染的研究成果表明：使用REBACIN（瑞贝生）1个周期，高危型HPV持续性感染转阴率为80%；使用2个周期，HPV持续性感染转阴率为93.3%。该药物是目前HPV感染转阴率最高的药物之一，有着广阔的前景。

结语：

目前已明确宫颈癌即将成为下一个人类可早期预防和阻断的妇科恶性肿瘤，目前对宫颈癌研究的重点是研发出更为高效的HPV预防性疫苗和治疗性疫苗。除按照WHO的推荐对9-13岁女性青少年普遍预防性接种HPV疫苗外，针对目前已经确诊的高危HPV持续感染，首先建议患者保持健康的生活方式，避免不洁性生活，提高机体自身免疫力；同时针对是否存在CIN，可采取手术治疗、物理治疗及药物治疗等多种手段清除HPV，阻断疾病的进展和复发。

参考文献：

1、周曙光,刘波,谢婷婷,等.三联药物治疗宫颈鳞状上皮内瘤变患者LEEP术后高危型HPV持续感染的效果[J].安徽医学,2018,39(3):309-311.

2、王永红.高危型人乳头瘤病毒持续感染的转阴对策[J].中华妇幼临床医学杂志（电子版）,2016,12(3):255-259.

3、赵昀，魏丽惠.CSCCP 关于中国宫颈癌筛查及异常管理相关问题专家共识解读[J].实用妇产科杂志，2018,34（2）：101-104.

4、黄爱娟，赵昀，邹晓莲，等．子宫颈高危型HPV阳性而细胞学阴性患者临床管理方法的初步探讨[J]中华妇产科杂志，2017，52(11):745－750．

5、Wright TC，Stoler MH，Behrens CM，et al．Primarycervicalcancerscreeningwithhumanpapillomavirus:endofstudyresultsfromtheA-THENAstudyusingHPVasthefirst-linescreeningtest［J］．Gynecol Oncol，2015，136(2):189－197．

6、中华医学会妇产科分会感染协作组.女性下生殖道人乳头瘤病毒感染诊治专家共识[J].中国实用妇科与产科杂志,2015,31(10):894-897.